从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。其中IND申报过程中
的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰
剂、标签、环境评价等内容。CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分
。在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药
资料部分常存在以下问题：
1、杂质未明确定义
杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。杂质指的是存在
于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。任何影响药物纯度的物质，如
有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。杂
质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水
的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原
料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。在CMC申报中，应明确原料药
中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，
包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全
性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。因此，工艺设计和开发如何能够确保生产
过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工
艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。研究用原料药必须具有药品批准文
号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究
用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家
食品药品监督管理局批准。
业内专家分析认为，早期临床试验重点聚焦安全性，国际上IND申报很多因素都可能影响监管
部门对药物安全性的决策，比如由未知或不纯成分制成的产品，具有已知或可能毒性风险结构
的产品，整个试验计划中不能保持化学稳定的产品，具有提示潜在健康危害杂质谱的产品等。
按照不同的临床试验阶段，《征求意见稿》对临床试验用原料药质量明确规定：生产应当遵循
《药品生产质量管理规范》的通用原则及原料药附录的要求，建立质量管理体系保证原料药的
质量；临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的临床试验药物的研发阶段相适应，其生
产工艺和质量控制可随着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。
3、遗传毒性研究不充分。
遗传毒性泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性
，原料药或杂质具有遗传毒性，就会与与DNA相互作用产生直接或潜在的影响，使基因突变。
不仅如此它们还具有致癌可能或倾向，因此具有遗传毒性的物质可能会在很低浓度时即可造成
人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能会促使肿瘤的发生。遗传毒性杂质会在原料药
的生产工艺过程中出现，包括起始原料、溶剂、中间体、副产物、降解产物，并有可能带入制
剂中。包括试剂与试剂或溶剂的结合产生的潜在杂质，或工艺过程产生的副产物。遗传毒性物
质的分类有以下5种：
（1）1类
已知的有致突变性和致癌性物质，基于文献中报告的动物或人体毒性，这类物质的致突变或致
癌性数据为阳性。现有的一些公开数据库可以查得到。
（2）2类
已知的致突变性但致癌性未知的物质。依据包括如已知的细菌突变Ames试验结果阳性，但是未
报告啮齿类动物致癌性数据。
（3）3类
含警示结构的物质，与原料药结构无关联，无致突变性数据。这类物质有警示结构，有潜在遗
传毒性风险。Q（SAR）系统显示警示结构具有遗传毒性，但与活性物质结构无关。如果细菌突
变Ames试验阳性，划为2类，如果细菌突变Ames试验阴性，划为5类。
（4）4类
含警示结构的物质，但与无致突变性的原料药结构相似。
（5）5类
无警示结构，或有充分的数据证明其警示结构无致突变性。
4、缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价。
我国在新药评价整个过程中，临床与临床前研究互为独立阶段，很少互连。而国外却紧密联系
。临床前的药物安全性评价研究应根据药物作用的特点尽可能选择与人同源性大的动物，并且
在动物品种的选择上要尽可能多选几种动物。然而任何一种动物模型都不能替代临床药理的研
究。人和动物对药物的敏感性差别很大，有些药物对动物有效，而对人无效。反之，有些药物
对人有效，而对动物无效。许多药物的评价已不是单指标所能满足的，更需要多指标的综合评
价。如果只按照研究指南中的规定去单纯评价某一新药的有效性，就会使得药效学评价过于死
板和僵化。
因此，动物模型的选择至关重要。上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评
价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。
任何一个新药进入临床药理评价时，并不等于临床前的各项研究就绝对停止，各项研究仍应随
着临床药理研究中所出现的问题，如疗效、毒性等不断调整新药的临床前研究，使新药的研究
更趋完善。此外任何一个新药在进行各项评价时，质量保证部门(QA)都要随时抽查研究进展，
检查各项研究的结果。数据统计也是由专门机构进行，并做到同步，使整个新药研究纳入系统
化管理。
5、方法及放行标准不适用。
质量标准是由一系列的检测项目、分析方法参考和认可限度组成，认可限度以限度值、范围或
其他描述来表示。质量标准建立了一套原料药或者制剂都必须遵循的、与其用途相适应的认可
标准。如《药品临床试验管理规范》（GCP）是指导和规范药物临床试验过程的法规性文件，
可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中
的安全性评价作为关键环节，同样必须遵循GCP的要求。
在CMC申报中对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照CTD格式要求整理、提交药学部
分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息
或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对
于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
经过临床前研究和临床研究，可以对药物的价值有充分的认识，如果需要上市的话，需要经过
药品监管当局的批准才能实施，因此需要根据相关的法规和技术要求，根据前期的研究结果准
备相关的IND申报或NDA/ANDA申报申报资料，上报审批。
